Die beiden Gründer der Ribopharma AG, die früheren Dozenten an der Universität Bayreuth, Deutschland, Drs. Roland Kreutzer und Stefan Limmer, machten bereits im Jahr 1999 die Entdeckung, dass kurze doppelsträngige RNA-Moleküle die Genexpression beim Menschen spezifisch hemmen können.

Angeregt 1998 durch die bahnbrechende Publikation (Nature 391, 806–811 (1998)) der beiden Entdecker der RNA-Interferenz, Andrew Fire and Craig Mello, die 2006 mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurden, wollten Kreutzer und Limmer dieses neu entdeckte biologische Prinzip zur Entwicklung neuer medizinischer Wirkstoffe ausnutzen. Sie konnten zunächst zeigen, dass es in einem menschlichen in-vitro-Transkriptionssystem zu einer Reduktion einer bestimmten zellulären mRNA kommt, wenn entsprechende doppelsträngige RNA anwesend ist. Es war jedoch bekannt, dass doppelsträngige RNA länger als ca. 30 Basenpaare zu unerwünschten Nebenreaktionen führt, indem beim Menschen das angeborene Immunsystem stimuliert wird. Kreutzer und Limmer versuchten deshalb Wege zu finden, die RNA-Interferenz auch mit kurzen Doppelsträngen auszulösen, die nicht diese unerwünschte Nebenwirkung hatten. Beim genauen Studium des Material- und Methodenteils der Publikation von Fire und Mello in der Zeitschrift Nature fiel Limmer auf, dass die mehrere 100 Nukleotide langen RNA-Stränge unter den verwendeten Annealing-Bedingungen nicht zu einem homogenen Doppelstrang zusammenfinden würden. Vielmehr entstünden kurze doppelsträngige Bereiche, die durch Loops und Bulges unterbrochen würden. Daraus schlossen Kreutzer und Limmer, dass eine vollständige Doppelsträngigkeit nicht Voraussetzung für das Auslösen der RNA-Interferenz gewesen sein konnte. Die beiden Wissenschaftler entschieden sich für Experimente mit kurzen Doppelsträngen, bei denen die beiden 21 Basenpaare langen Einzelstränge über einen nicht-Nukleotid-Linker miteinander verbunden waren. Damit sollte die Stabilität des Doppelstrangs erhöht werden. Die Idee, 21-mere zu verwenden, kam von theoretischen Überlegungen her: Bei dieser RNA-Länge entsteht ein stabiles Molekül mit zwei Helixwindungen, die in vielen Fällen für die Interaktionen mit Proteinen benötigt werden. Außerdem lässt sich mit dieser Länge aus statistischen Erwägungen heraus eine bestimmte mRNA im menschlichen Genom eindeutig adressieren. 

Mit diesen Molekülen erhielten Kreutzer und Limmer bei Experimenten mit menschlichen Zellkulturen erste Hinweise, dass auch solche kurzen Doppelstränge RNA-Interferenz beim Menschen auslösen können. Somit sollten die Nebenwirkungen der langen Doppelstränge vermeidbar sein. Der Entwicklung von Medikamenten auf Basis kurzer, doppelsträngiger RNA war man somit einen großen Schritt nähergekommen. Mit dieser Geschäftsidee wurde im Jahr 2000 die Ribopharma AG als erste Firma weltweit gegründet, die eine therapeutischen Anwendung der RNA-Interferenz zum Ziel hatte. 

Erst über ein Jahr später entdeckte Thomas Tuschl mit seiner Arbeitsgruppe die siRNAs als Trigger der RNA-Interferenz (Genes Dev 15(2), 188-200 (2001)), die zufällig genau die gleiche Länge haben, wie die vorher von Kreutzer und Limmer verwendeten Moleküle. Damit konnten deren vorangegangene Beobachtungen auch wissenschaftlich bestätigt werden. 

Der Weg von diesen ersten Entdeckungen bis hin zu ausgereiften Medikamenten auf Basis kurzer, doppelsträngiger RNA bzw. siRNA war sehr lang. Doch inzwischen hat insbesondere die Firma Alnylam Pharmaceuticals einige zugelassene siRNA-Medikamene entwickelt, mit denen zum Teil Krankheiten behandelt werden können, die bisher als nicht behandelbar galten.

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